衰老是生命的自然进程，而阿尔茨海默病（AD）作为与衰老紧密相关的神经退行性疾病，其发病率随老龄化进程而急剧攀升，AD不仅侵蚀患者记忆与认知，更给家庭和社会带来沉重负担，已成为亟待攻克的公共卫生难题。

本篇将分享首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队近年来关于阿尔茨海默病及衰老相关机制的研究。

AD是一种慢性、进展性的神经退行性疾病，主要表现为记忆、语言和思维能力下降，是痴呆症最常见原因。AD的典型病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成和神经纤维缠结，同时伴有慢性神经炎症反应。Aβ斑块是由淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样途径和非淀粉样途径之间的失衡引起。β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）是Aβ斑块产生过程的限速酶，其表达水平、活性与Aβ的产生和斑块形成密切相关。

日前，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授、王亚琦副研究员团队发现髓系异位病毒整合位点2（MEIS2）可通过调节BACE1的表达，加速AD进程，该位点有望成为AD 早期干预的新靶点。该研究发表在Aging Cell（IF：9.7）。

MEIS2基因可以编码一种转录因子，该转录因子属于三氨基酸环延伸（TALE）蛋白超家族。研究人员发现MEIS2是BACE1新型转录因子，其在APP/PS1小鼠的海马体表达水平显著升高，体外研究发现，MEIS2可通过调控BACE1表达而加速APP淀粉样降解。

随后，研究人员在AD小鼠模型中将MEIS2敲低，发现小鼠的学习和记忆能力显著改善，表明MEIS2的敲低能够有效减轻认知障碍。同时，通过免疫荧光染色等技术检测到小鼠大脑中Aβ斑块的数量明显减少，这也进一步证实了MEIS2在AD病理过程中的重要作用。

总之，这项研究首次揭示了MEIS2在AD中的关键作用机制，为AD的病理机制提供了新的见解，并为开发针对AD的早期干预策略提供了新方向。

早期干预被认为是延缓AD进展的最佳策略，而这一策略的有效实施在很大程度上依赖于AD早期诊断生物标志物的发现与应用。

日前，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授、神经内科贾建平教授团队发现血清突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）是AD早期诊断的理想生物标志物，且可有效识别AD 高危人群。该研究发表在Alzheimer's Research & Therapy （IF：9.0），并被相关机构评为2024年度国际AD研究领域十大进展之一。

该研究发现，SV2A是AD早期诊断中一种极具潜力的生物标志物。研究人员通过单分子阵列（Simoa）技术检测血清和脑脊液中的SV2A水平，发现SV2A水平与认知功能呈正相关，且在AD早期显著下降。

在对比不同生物标志物的诊断效能时，研究人员发现血清SV2A在诊断轻度认知障碍（aMCI）方面表现出色，其灵敏度高达97.8%，显著高于神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和磷酸化tau蛋白（p-tau217）等生物标志物，此外，通过分析载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因携带者的SV2A水平，研究人员发现SV2A在识别高风险AD个体方面也表现出色，其识别AD风险人群的敏感度为81.3%。

其次，SV2A还可能在AD的病理机制中发挥关键作用。研究人员通过构建APP/PS1小鼠模型并检测Aβ病理学指标，发现SV2A与Aβ病理学之间存在负相关关系。具体而言，SV2A可能影响APP的代谢和胞内转运过程，减少Aβ40和Aβ42的生成，从而减轻Aβ斑块的形成。这一发现或为AD的治疗提供了新靶点，即通过调节SV2A的水平或功能，有助于减缓或阻止AD的进展。

总之， AD早筛生物标志物SV2A的发现，为开发新的诊断工具和治疗方法提供了科学依据，有望改善AD患者的预后和生活质量。

白细胞介素-17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，由Th17细胞、巨噬细胞、γδT细胞等产生，与多种炎症性疾病有关。

日前，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队发现IL-17A 可通过激活小胶质细胞和调节相关信号通路促进AD进展，抑制IL-17A 可改善AD 症状。该研究发表在Immunity & Ageing（IF：7.9）。

研究指出，IL-17A可以影响AD病程进展。研究人员发现IL-17A水平与APP/PS1转基因小鼠的认知功能障碍密切相关。小鼠皮层和海马组织IL-17A水平随龄显著上升，且与认知功能的下降呈负相关。在对比不同处理组小鼠的实验中，研究人员发现腹腔注射重组IL-17A显著加剧了APP/PS1小鼠的认知障碍，其在Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期显著延长，而注射IL-17A抗体则显著改善了认知功能，缩短了逃避潜伏期。此外，通过检测脑组织中的Aβ沉积，研究人员发现IL-17A可促进Aβ斑块的形成，而IL-17A抗体则可减少Aβ斑块的沉积。

另外，IL-17A在神经炎症的发生和发展中也发挥着关键作用。研究人员通过检测脑组织和细胞培养基中的炎症因子水平，发现IL-17A能够通过激活Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路显著增加肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达。在BV2微胶质细胞系中，IL-17A进一步促进TNF-α的分泌，加剧神经炎症反应。此外，研究人员还发现IL-17A能够降低微胶质细胞的活性和吞噬能力，降低微胶质细胞对Aβ的清除效率，从而加剧Aβ的沉积。

这一发现揭示了IL-17A在AD病理机制中的双重作用，通过影响TNF-α和微胶质细胞的激活来加剧神经炎症和Aβ病理沉积，为AD的治疗提供了新的靶点，通过抑制IL-17A的活性或阻断其信号通路，可有助于减轻神经炎症和减缓AD的进展。

衰老是多种疾病的重要风险因素。DNA聚合酶δ在DNA合成和修复过程中起重要作用，其催化亚单位POLD1的功能缺陷可诱导细胞衰老和衰老相关病理变化。Krüppel样因子14（KLF14）作为转录因子，参与多种细胞功能调节，且与衰老相关疾病存在关联，但与POLD1 在衰老过程中的关系尚不明确。

日前，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队发现KLF14通过正向调控POLD1的表达抑制细胞衰老和机体衰老，激活KLF14有望成为延缓衰老的新策略。该研究发表在Aging Cell（IF：11.06）。

POLD1作为DNA聚合酶δ的催化亚单位，在细胞衰老中扮演着重要角色。研究人员发现，KLF14的表达水平与细胞衰老密切相关，其表达量随着年龄增长和细胞衰老而降低。此外，KLF14能够结合到POLD1启动子区域，激活POLD1基因的转录。POLD1表达水平也随衰老下降，且与KLF14表达呈正相关。

研究人员指出，POLD1是KLF14在细胞衰老中作用的主要介导因子。实验显示，敲低POLD1可逆转KLF14过表达带来的细胞年轻化效果，包括降低SA-β-Gal染色阳性率、抑制细胞增殖和DNA修复能力等。同时，研究人员观察到KLF14基因敲除（KLF14−/−）小鼠出现认知功能障碍、组织纤维化和炎症浸润等衰老相关病理变化，表明KLF14的缺失会加速小鼠衰老。研究人员还发现，KLF14激动剂哌克昔林（perhexiline）可以通过激活KLF14，上调POLD1表达，抑制细胞衰老，并改善SAMP8小鼠的认知功能和组织病理变化，显示出抗衰老潜力。

总之，这研究揭示了KLF14在细胞衰老和衰老相关疾病中的重要作用，并提出通过激活KLF14来延缓衰老和预防衰老相关疾病的可能性，为开发新的抗衰老治疗策略提供理论新依据。

细胞衰老在衰老及相关疾病中起重要作用，其过程涉及基因表达改变和染色质结构重塑。以往的表观基因组学研究主要集中在识别、表征和消除衰老细胞的新方法上，但对于表观遗传学如何具体调控转录变化和基因表达的信息仍然有限。

日前，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队通过整合多种组学技术，揭示细胞衰老的分子特征，为理解衰老机制和相关疾病提供了新视角。该研究发表在Nucleic Acids Research（IF：19.12），并入选了2022年度国际热点研究和前1%研究。

利用ATAC-seq技术，研究人员发现衰老细胞与生长细胞的染色质可及性存在显著差异，复制性衰老（RS）细胞染色质可及性相对降低，癌基因诱导衰老（OIS）细胞则升高。同时，通过RNA-seq技术，研究人员发现RS和OIS细胞中均有大量差异表达基因，富集在细胞周期、DNA复制和DNA修复等生物学过程。此外，通过整合ATAC-seq和RNA-seq数据，研究人员发现染色质可及性与基因表达之间存在密切关联。

利用ChIP-seq技术，研究发现组蛋白修饰在RS和OIS细胞中的富集情况不同，且与基因表达和染色质可及性相关。通过整合多组学数据，研究人员识别出NAT1、PBX1和RRM2等关键基因，这些基因在衰老和衰老相关疾病中表现出显著变化，并且可以相互作用。这表明表观遗传修饰在细胞衰老调控中发挥了重要作用，而这些关键基因可能通过协同作用参与细胞衰老的调控，为衰老相关疾病的诊断和治疗提供了潜在的靶点。

总之，该文章从表观遗传学和基因表达调控的角度，全面展示了细胞衰老的分子特征和调控机制，为研究衰老过程中的染色质动态变化和转录调控提供了依据，有助于深入理解衰老的分子机制，为衰老相关疾病的治疗提供潜在靶点。

BACE1是APP淀粉样降解过程中的首个切割酶，揭示BACE1在AD进程中的关键调节机制，对于理解AD的发病原理和探索AD的关键治疗靶点至关重要。

日前，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队的一项研究发现Krüppel 样因子5（KLF5）通过调节BACE1加速AD进程，抑制KLF5 可能是治疗AD的潜在策略。该研究发表在Alzheimer's Research & Therapy（IF：9.0）。

研究人员发现KLF5在AD患者和APP/PS1小鼠模型的CSF和血清中的水平显著增加，并且与认知功能评分呈负相关，表明KLF5水平的升高与AD的进展密切相关。随后，利用细胞实验和动物模型实验，发现KLF5是BACE1新型转录因子，其能够正向调控BACE1的表达，并通过促进BACE1介导的APP淀粉样代谢加速Aβ合成。

在细胞实验中，KLF5过表达显著增加了BACE1的蛋白和mRNA水平，并且促进了Aβ40和Aβ42的生成；而在AD小鼠模型中，KLF5抑制剂ML264能够降低BACE1的表达并减少Aβ沉积，同时改善小鼠的认知功能。这表明KLF5通过调控BACE1在AD的病理过程中发挥了重要作用，抑制KLF5可能是治疗AD的潜在策略。

总之，这项研究为开发针对KLF5治疗AD的策略提供了理论基础，也为预防和治疗AD提供了新方向。

王培昌 教授

理学博士，临床医学博士后，主任技师，二级教授，博士研究生/博士后导师，现任首都医科大学宣武医院检验科主任、首都医科大学临床检验诊断学系主任、北京市脑重大疾病研究院检验医学研究所所长，兼任北京医学会检验医学分会主任委员、中国卒中学会检验医学分会主任委员、中华医学会检验医学分会常委、中国医师协会检验医师分会常委、中国研究型医院协会检验专业委员会副主任委员等；担任《中华检验医学杂志》副总编、《检验医学》副主编，《Biomed Enviro Sci》、《J Alzheimer Dis》、《中华医学杂志》等中英文期刊编委。先后入选北京市医管中心“登峰”人才培养计划、“扬帆”人才培养计划及北京市优秀人才培养计划等。

王培昌教授主要研究方向是复制性衰老、阿尔茨海默病分子机制及生物标志物，近年来共主持国家自然科学基金重点项目和面上项目、首都特色重点项目、北京市自然科学基金重点研究专项等15项基金资助课题，发表研究论文280余篇，主编、主译著作13部，专利授权和转化多项，获北京市科学技术进步奖一等奖1次。