加州大学圣地亚哥分校、斯坦福大学、哈佛医学院等机构的研究人员绘制了一张人骨肉瘤细胞U2OS的综合交互图谱。他们结合了高分辨率显微镜成像和蛋白质的生物物理相互作用来绘制细胞中的亚细胞结构和蛋白质组装体。

人体细胞是由不同空间层次的组分组成的，从纳米级的蛋白质复合体到微米级的凝聚体、区室和细胞器。生物学的终极目标之一是了解这种多尺度的亚细胞结构及其与生物功能和人类疾病的关系。然而，目前的了解还不多。

加州大学圣地亚哥分校的Leah Schaffer博士表示：“我们知道细胞中存在的每一种蛋白质，但它们如何组合在一起，然后在细胞中发挥功能，在很大程度上仍然是未知的。” 

如今，加州大学圣地亚哥分校、斯坦福大学、哈佛医学院等机构的研究人员绘制了一张人骨肉瘤细胞U2OS的综合交互图谱。他们结合了高分辨率显微镜成像和蛋白质的生物物理相互作用来绘制细胞中的亚细胞结构和蛋白质组装体。

这张图谱揭示了以前未知的蛋白质功能，将有助于研究人员了解突变蛋白质如何导致儿童癌症等疾病。它也将为开发其他细胞类型的图谱提供参考。

这项研究成果于2025年4月9日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学教授Trey Ideker称：“根据细胞生物学课本上的细胞图片，你可能认为我们已经了解细胞的一切。但值得注意的是，对于任何一种人体细胞类型，我们都没有真正合适的零件目录和组装手册。”

研究人员采用亲和纯化技术来分离单个蛋白质，并记录它们与其他蛋白质的相互作用。此外，他们还分析了2万多张用荧光染料标记的细胞内部图像，以找出感兴趣的蛋白质的位置。综合5,100多种蛋白质的数据后，他们发现U2OS细胞内有275种不同的蛋白质组装体。

他们在图谱中发现了975种以前未知的蛋白质功能。例如，C18orf21是一种最近发现的蛋白质，其功能并不为人所知，但这项研究发现它似乎参与了RNA加工，而DPP9蛋白与干扰素信号传导有关，这对于抵抗感染很重要。

据加州大学圣地亚哥分校的博士生Mengzhou Hu介绍，这个模型从蛋白质文献中吸收了大量知识。研究人员向GPT-4询问单个蛋白质的功能以及它们如何在蛋白质组装体中协同工作。

她表示，这种方式能让研究人员节省很多时间。这个基于GPT-4的分析工具于去年底发表在《Nature Methods》杂志上。

“我们能够以一种无偏好的方式，研究这些部分是如何组合在一起的，以及如何在疾病的背景下研究它们，”Schaffer谈道。

事实上，通过在细胞图谱上定位突变蛋白，研究人员能够鉴定出21个在儿童癌症中经常发生突变的组装体。在这些组装体中，他们发现102种突变蛋白与癌症发展密切相关。这些发现对如何在分子和细胞水平上开展癌症研究具有重要意义。

Schaffer认为，浏览U2OS细胞图谱类似于浏览在线地图。

“你能够真正地探索，不断放大，看看这些不同群落中有哪些蛋白质，然后查看这些群落的具体位置，”她说。

“随着分辨率的提高，你可以看到更详细的信息，”Hu谈道。研究团队目前正在努力提高图谱的分辨率，以便用户可以在高分辨率下随意放大。

研究人员认为，U2OS细胞图谱不仅有助于更好地了解儿童癌症，还将为那些准备绘制其他细胞类型的科学家提供蓝图。人工智能工具有助于揭示人们了解不多的蛋白质和蛋白质复合体的功能，并破译各种疾病过程背后的机制。

参考文献

Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics