蛋白精氨酸甲基转移酶5（Protein arginine methyltransferase 5, PRMT5）负责蛋白精氨酸残基的对称性二甲基化，参与调控细胞分化发育、生理稳态以及疾病进展等生物学过程。PRMT5的调节异常在多种疾病中被证实，包括肿瘤发生发展。目前已有PRMT5小分子抑制剂进入临床试验，有望为癌症治疗提供新的手段，然而PRMT5在肿瘤微环境中的作用仍然研究较少。团队前期已经发表关于PRMT5在T细胞和B细胞中功能的相关工作[1,2], 表明PRMT5对不同免疫细胞亚群有不同的作用，以不同方式影响肿瘤进展。巨噬细胞是先天免疫和适应性免疫反应的重要组成部分，大致分为两类状态：经典活化巨噬细胞（M1）和交替活化的巨噬细胞（M2）。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要表现为M2型，促进肿瘤免疫抑制微环境形成，促进肿瘤细胞侵袭和转移。TAM重编程使其向抗肿瘤方向转变成为新型肿瘤治疗方法。目前PRMT5在巨噬细胞中的作用仍知之甚少，靶向巨噬细胞中的PRMT5是否影响肿瘤的发展仍然未知。

近日，郑英霞教授团队在权威期刊《Journal for immunotherapy of cancer》发表题为“PRMT5 Deficiency in Myeloid Cells Reprograms Macrophages to Enhance Anti-Tumor Immunity and Synergizes with Anti-PD-L1 Therapy”的研究论文。首次揭示了PRMT5通过STAT6-PPARγ途径调节脂质代谢，促进巨噬细胞极化的作用。课题组在小鼠髓系细胞中特异性敲除Prmt5（Prmt5 cKO）并进行肿瘤模型构建，发现在敲除鼠中肿瘤相关巨噬细胞发生重编程，抗肿瘤活性增强，抑制肿瘤进展并显著增强抗PD-L1免疫治疗效果。

为在体内研究PRMT5在巨噬细胞中的功能，团队首先构建了小鼠髓系细胞PRMT5特异性敲除鼠，并用流式细胞术对敲除鼠表型进行了验证，发现cKO小鼠脾脏中单核细胞比例下降，腹腔巨噬细胞比例下降，外周血单核细胞表达CCR2下降，提示PRMT5可能影响单核巨噬细胞的迁移和分化。为验证这一假设，作者利用无菌腹膜炎模型模拟单核细胞向腹腔内迁移并分化的过程，发现在敲除鼠中腹腔巨噬细胞比例及绝对数显著下降，表明PRMT5影响单核巨噬细胞的迁移和分化。

为了进一步阐明PRMT5在肿瘤相关巨噬细胞的作用，研究利用单细胞测序对肿瘤免疫微环境进行了探索，作者分选出CD45+免疫细胞群并进行了单细胞测序，聚类分析发现在敲除鼠中单核巨噬细胞比例减少，且Pparg+巨噬细胞亚群比例显著降低，而Tnf+巨噬细胞亚群比例显著增加。肿瘤相关巨噬细胞中M2型基因表达降低，而抗肿瘤因子和趋化因子表达升高，表明巨噬细胞抗肿瘤活性增强。

作者发现巨噬细胞敲除PRMT5后，在M2极化抑制的同时会增加PD-L1的表达，为探究巨噬细胞PD-L1的增加是否影响肿瘤对抗PD-L1治疗的敏感性，作者对肿瘤模型进行了抗PD-L1治疗，发现敲除鼠对抗PD-L1治疗敏感性增加。利用流式细胞术发现经PD-L1免疫治疗后，T细胞在敲除鼠中浸润增加，而调节性T细胞（Treg）比例下降，T细胞分泌抗肿瘤因子（GZMB、IFNg）增加，中性粒细胞表面CD74表达增加，提示抗原提呈能力增强。

综上所述，该研究揭示了PRMT5在巨噬细胞中的重要作用，PRMT5促进单核巨噬细胞的迁移和分化，促进巨噬细胞向M2型极化，肿瘤相关巨噬细胞中特异性敲除PRMT5后抗肿瘤活性增强，肿瘤生长抑制，并且增强抗PD-L1免疫治疗疗效，表明靶向髓系细胞中的PRMT5为癌症免疫治疗提供了一种新的方法。

论文第一作者为新华医院检验科的陈诗宇硕士。郑英霞教授、沈立松教授和曹剑教授任通信作者。郑英霞教授，研究员，博士生导师，目前担任上海交通大学医学院附属新华医院检验科主任，长期从事炎症性疾病发病机制和免疫调节研究。 主持5项国家自然基金课题，及上海市医苑新星杰出青年基金项目。以第一或通信作者在nature medicine, nature communications, Journal of Neuroinflammation等期刊发表论文20余篇。新华医院检验科2010年成为国家临床重点专科，2019年成为上海市临床重点专科，2022年成立上海市实验医学研究院智慧医学研究所。目前多项成果已实现转化。

参考文献：

1.Zheng Y, Chen Z, Zhou B, et al. PRMT5 Deficiency Enforces the Transcriptional and Epigenetic Programs of Klrg1(+)CD8(+) Terminal Effector T Cells and Promotes Cancer Development. J Immunol. 2022;208:501-513.

2.Zhou B, Chen N, Chen Z, et al. Prmt5 deficient mouse B cells display RNA processing complexity and slower colorectal tumor progression. Eur J Immunol. 2023;53:e2250226.