科研动态：

2025年4月Mark Brönstrup团队在Cell Host & Microbe杂志发表了题为“Highly potent quinoxalinediones inhibit α-hemolysin and ameliorate lung infections by Staphylococcus aureus”的研究成果，该团队发现喹喔啉二酮类（Quinoxalinediones, QDS）小分子化合物可通过靶向α-溶血素，显著减轻金黄色葡萄球菌感染导致的肺部损伤并提高实验动物生存率，为应对耐药菌感染提供了全新的治疗策略。

同期，Cell Host & Microbe杂志特邀上海交通大学医学院附属仁济医院检验科李敏教授撰写Preview，系统总结了相关领域的研究前沿，并对该成果进行深入评述，为临床金黄色葡萄球菌的抗毒力治疗策略进行了提纲挈领的总结。

金黄色葡萄球菌是临床重要病原菌，可导致肺炎、血流感染等严重疾病，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为全球院内感染和社区感染的主要耐药病原菌。目前，万古霉素仍是MRSA重症感染的核心治疗药物，但中介耐药和异质性耐药菌株的检出率逐年递增，而利奈唑胺等替代药物因肾毒性等副作用限制了其临床应用。新型抗生素研发面临严峻挑战，与此同时，其他感染防治策略也遭遇瓶颈：疫苗研发面临金黄色葡萄球菌抗原多样性及免疫逃逸机制复杂等问题；噬菌体疗法具有精准杀菌潜力，但也同样存在杀菌谱过窄、标准化生产、宿主免疫清除等诸多难题。

针对金黄色葡萄球菌感染关键毒力因子的“抗毒力”治疗策略将为临床抗耐药菌感染提供新思路。该研究团队聚焦于金黄色葡萄球菌的关键毒力因子—— α-溶血素。α-溶血素通过加剧炎症、破坏屏障完整性促进感染，是重要的治疗靶点。既往研究表明，中和α-溶血素可显著改善感染预后，但其直接抑制剂的开发长期面临挑战。该研究通过高通量筛选18.2万种化合物，锁定QDS为核心候选分子，并进一步优化获得先导化合物H831和H052，研究结果凸显了QDS作为“毒力阻断剂”的强大效能：

① 精准抑毒机制：QDS直接结合α-溶血素的W286位点，阻止毒素单体聚合成孔，从而抑制其细胞毒性； 

② 多效防护作用：在肺上皮细胞、血管内皮细胞及免疫细胞中，QDS均能阻断α-溶血素引发的钙离子内流、细胞溶解和屏障破坏；

③ 协同增效效应：在MRSA肺炎小鼠模型中，单用H052即可提高生存率，而联合低剂量利奈唑胺后，生存率进一步提升至90%；若采用预防性给药，生存率可达100%。

图1 QDS通过抑制α-溶血素对抗金黄色葡萄球菌肺炎

尤为重要的是，QDS抑制细菌毒力因子而非直接杀菌，显著降低了耐药性风险，同时保护宿主菌群平衡，为重症监护患者及免疫低下人群提供了新型预防或治疗策略。QDS不仅为应对耐药菌感染提供了新型治疗策略，更揭示了靶向毒力因子的广阔前景。未来，此类‘以柔克刚’的疗法或将成为抗生素的重要补充，为感染性疾病的治疗指南带来革新。该研究成果标志着抗毒力疗法从理论探索迈向临床应用的关键性突破，为全球应对耐药菌威胁提供了重要的实践支撑，具有深远的科学意义和临床价值。

（上海交通大学医学院附属仁济医院副研究员王亚楠为本篇研究评述第一作者，李敏教授为通讯作者）